Genetika i karcinom – koliko su naši geni zaista presudni?

Karcinom nastaje kada ćelija nakupi mutacije koje joj omoguće nekontrolisano deljenje. Te mutacije se javljaju na tri osnovna načina:

Nasledne (hereditarne) – mutacija je prisutna u svakoj ćeliji organizma od rođenja, prenesena od roditelja. Ovo objašnjava samo 5 do 10% svih karcinoma.

Stečene tokom života – nastaju usled starenja, izlaganja kancerogenima (duvanski dim, UV zračenje, hronična inflamacija) ili slučajnih grešaka prilikom deobe ćelija. Ovo je uzrok velike većine, oko 90% slučajeva.

Kombinacija – nasledna predispozicija koja sama nije dovoljna za bolest, ali u kombinaciji sa faktorima životne sredine značajno povećava rizik.

Drugim rečima, geni određuju podložnost, a ne sudbinu. Čak i kod nasledne predispozicije, da li će se i kada bolest razviti, najčešće zavisi i od drugih, dodatnih faktora.

Ne. Porodična istorija karcinoma povećava verovatnoću, ali ne predstavlja garanciju. Postoji razlika između:

Sporadičnog grupisanja slučajeva u porodici – nekoliko obolelih srodnika, ali bez obrasca koji ukazuje na nasledni sindrom (čest tip karcinoma u opštoj populaciji, slučajnost ili zajednički faktori životne sredine), i

Pravog naslednog sindroma – obrazac koji uključuje više generacija, oboljevanje u mlađoj životnoj dobi nego što je tipično, više tipova

karcinoma kod istog srodnika, ili karakterističnu kombinaciju tipova tumora u porodici (npr. karcinom dojke i ovarijuma).

Samo drugi obrazac realno ukazuje na potrebu za genetskim testiranjem – većina porodica sa „nekoliko slučajeva karcinoma“ nema nasledni sindrom, već odraz toga da je karcinom, statistički, čest u opštoj populaciji.

Genetsko testiranje nije, i ne treba da bude, opcija za svakoga. Ima smisla razmotriti ga kod osoba koje imaju:

karcinom dojke ili ovarijuma dijagnostikovan pre 45-50. godine,

više srodnika sa istim ili povezanim tipom karcinoma (npr. dojka i ovarijum, ili kolorektalni i endometrijalni karcinom u istoj porodici),

karcinom prostate udružen sa karcinomom dojke ili ovarijuma u porodici,

već potvrđenu mutaciju kod nekog od bliskih srodnika,

retke ili specifične tipove tumora koji se češće javljaju u kontekstu naslednih sindroma,

ličnu dijagnozu metastatskog karcinoma kod koje rezultat testiranja može direktno uticati na izbor terapije.

Odluku da li je testiranje opravdano donosi onkolog ili genetski savetnik, na osnovu detaljne porodične anamneze – ne sam pacijent na osnovu opšte zabrinutosti.

Molekularna epidemiologija povezuje genetiku, izloženost faktorima rizika iz životne sredine i ishode bolesti na nivou populacije. Umesto da gleda samo „ko je oboleo“, ona istražuje *zašto* – koje kombinacije genetske predispozicije i spoljašnjih faktora (pušenje, ishrana, infekcije, zagađenje) najviše povećavaju rizik za određeni tip karcinoma, kod koje populacije i u kojoj meri.

Saznanja iz ove discipline direktno oblikuju savremene preporuke za prevenciju i skrining – na primer, zašto se skrining kolorektalnog karcinoma preporučuje ranije kod osoba sa određenim genetskim profilom, ili zašto je prestanak pušenja posebno važan kod osoba sa nasleđenom predispozicijom za karcinom pluća.

Ovo je oblast u kojoj je uticaj genetike danas najkonkretniji. Analiza genetskog profila tumora (ne samo naslednih mutacija, već i onih koje je tumor stekao tokom razvoja) onkologu govori:

koji ciljani lekovi mogu biti efikasni – npr. kod karcinoma pluća, mutacije u genima EGFR, ALK ili ROS1 otvaraju mogućnost ciljane terapije umesto, ili pored, klasične hemoterapije,

da li je tumor kandidat za PARP inhibitore – terapiju koja je posebno efikasna kod tumora sa BRCA mutacijom (nasleđenom ili stečenom u samom tumoru), uključujući karcinom ovarijuma, dojke, pankreasa i prostate,

procenu TMB i MSI statusa tumora, koji pomaže u odluci o primeni imunoterapije.

Ovaj pristup – lečenje prilagođeno genetskom profilu konkretnog tumora, a ne samo njegovoj lokalizaciji – je razlog zašto se danas kod sve više pacijenata, posebno onih sa uznapredovalom bolešću, radi proširena genomska analiza tumora pre odabira terapije.

Kada se kod nekoga potvrdi nasledna mutacija koja povećava rizik, to saznanje otvara nekoliko konkretnih puteva:

Personalizovan, raniji skrining – umesto da se čeka starosna dob predviđena za opštu populaciju, praćenje počinje ranije i sprovodi se češće.
Kaskadno testiranje porodice – kada se mutacija potvrdi kod jedne osobe, zdravi srodnici prvog stepena imaju mogućnost da provere da li i sami nose istu mutaciju, čak i bez ikakvih simptoma.

Preventivne opcije – kod nekih naslednih sindroma, razmatraju se i preventivne mere (npr. pojačano praćenje ili, u određenim slučajevima, preventivna hirurgija), uvek nakon detaljnog razgovora o koristima i rizicima.

„Važno je naglasiti – cilj genetskog testiranja nije da unese strah, već da omogući plan, baziran na stvarnom riziku, umesto na nagađanju „, ističe dr sc. med. Luka Jovanović.

„Geni su deo slagalice nastanka karcinoma, ali retko su cela slika. Za većinu ljudi, najveći uticaj na rizik i dalje imaju faktori koje mogu sami da menjaju – ishrana, pušenje, fizička aktivnost, redovni pregledi. Genetsko testiranje ima ogromnu vrednost, ali za one kod kojih porodična istorija i klinička slika realno ukazuju na nasledni rizik. Razgovor sa onkologom o porodičnoj anamnezi je prvi i najvažniji korak da se utvrdi da li je, i kakvo, dodatno testiranje uopšte potrebno“, poručuje dr sc. med. Luka Jovanović.