Home Posle 5 Čudesni gen (2/2): Naučnici počinju da otkrivaju tajne dugovečnosti i zdravog života

Čudesni gen (2/2): Naučnici počinju da otkrivaju tajne dugovečnosti i zdravog života

by bifadmin

Zašto je, napokon, i pored fantastičnog napretka genomike i genetike za dug i zdrav život važno biti srećan i pod dobrom zvezdom. Nakon prvog, donosimo vam i drugi deo priče o genetskim misterijama dugovečnosti.

U Kalabriji, potraga za skrivenim organskim molekulima DNK lanca i mehanizmima koji pružaju dugovečnost ljudima kao što je Salvatore Karuzo započinje u mestima kao što je to kancelarija Matičnog registra rođenih u srednjovekovnom selu Luci. Sa kancelarijskih prozora puca divan pogled na snegom pokrivene severne planine, ali ovdašnjoj grupi populacionih genetičara takođe zastaje dah i od znamenitosti skrivenih u fasciklama i dosijeima, koje već vekovima leže na ovim istim policama. Dragocene knjige rođenih numerisane su po godinama, s početkom u 1866 . Premda već odavno prepoznate kao haotične i dezorganizovane, italijanske vlasti su ubrzo po ujedinjenju zemlje 1861. naredile lokalnim zvaničnicima da pedantno beleže rođenja, venčanja i smrti svih svojih građana, u svakoj komuni ili opštini.

“Ovde je knjiga iz 1905,” objasnio je Marko Đordano, jedan od mladih kolega Đuzepea Pasarina, otvarajući pozamašnu zelenu knjigu. On ukazuje na zapisnik, ispisan lepim pisanim slovima, o rođenju Frančeska D’Amata, 3. marta 1905. “Umro je u 2007,” kaže Đordano, opisujući D’Amata kao centralnu figuru, ili proband, širokog stabla. “Ova evidencija pomaže nam pri rekonstruisanju  porodičnih istorija.”

Longevity 11

Unakrsnim upoređivanjem podataka iz evidencije i ličnih dokumenata (roze za žene, belo za muškarce) koji sežu do 19. veka, Đordano je zajedno sa istraživačima Albertom Montesantom i Ćinciom Martinom uspeo da rekonstruiše razudjena porodična stabla 202 Kalabrijca starosti između 90 i 99 godina, kao i stogodišnjaka. Njihova evidencija obuhvata ne samo braću i sestre ljudi koji su doživeli 100 već i supružnike, braću i sestre. Ovi nalazi omogućili su Pasarininoj grupi da sprovede neku vrstu istorijskog eksperimenta sa dugovečnošću. “Uporedili smo starost braće i sestara D’Amato sa životnim vekom njihovih supružnika”, objasnio je Giordano. “Dakle, oni su živeli u istoj sredini. Jeli su istu hranu. Koristili su iste lekove. Potiču iz iste kulture. Ali – nisu imali iste gene. “U radu iz 201.1 kalabrijski stručnjaci izneli su iznenađujući zaključak: Iako su roditelji, braća i sestre ljudi koji su živeli najmanje 90 godina takođe živeli duže nego što je prosek opšte populacije, konstatovano je, u skladu sa ranijim istraživanjima , da su genetski faktori više doprinosili dugovečnosti muškaraca nego žena.

Kalabrijski rezultati o polu nude još jedan nagoveštaj: da su genetski obrti koji utiču na dugovečnost neobično složeni. Većina ranije objavljenih evropskih studija kaže da postoji veća verovatnoća da žene dožive sto godina nego muškarci – taj se odnos kreće u rasponu od 5:1 ili 4:1, što, opet, implicira kako su neki od razloga sasvim izvesno genetske prirode. Ali, zavirivanjem u detalje iz porodičnih stabala, kalabrijski istraživači otkrili su intrigantan paradoks: genetska komponenta dugovečnosti izgleda da je jača kod muškaraca nego kod žena – mada žene mogu bolje od muškaraca iskoristiti spoljne faktore kao što su ishrana i medicinska nega.

U slabo osvetljenom, prohladnom hodniku ispred kancelarije Pasarinovog univerziteta stoji nekoliko zamrzivača punih cevčica s krvlju stogodišnjaka. DNK iz ove krvi i drugih tkiva otkrila je dodatne informacije o kalabrijskoj grupi. Na primer, ljudi stari 90 i više godina imaju veliku količinu posebne verzije gena – ili alelu – značajnu za ukus i varenje. Ta alela ne samo što omogućava da osećamo ukus za gorku hranu kao što su brokoli i zeleniš, koji su obično bogati jedinjenjima poznatim kao polifenoli i koji potpomažu zdravlju naših ćelija, već i omogućavaju ćelijama u crevima da izdvoje hranljive materije iz hrane, tokom varenja.

Pasarino je kod svojih stogodišnjaka takođe pronašao ‘ubrzanu’ verziju gena za ono što se zove “neuklapajući” protein. Ovaj protein ima centralnu ulogu u metabolizmu – u načinu na koji osoba troši energiju i reguliše telesnu toplotu što, zauzvrat, utiče na brzinu starenja.

“Već smo otkrili pet ili šest ‘genomskih staza’ ili trasa koje najznačajnije utiču na dugovečnost”, kaže Pasarino. “Većina njih uključena je u fiziološki odgovor organizma na stres, metabolizam hranljivih materija ili metabolizam uopšte – skladištenje i korišćenje energije.” Njegova grupa trenutno ispituje kako uticaj sredine – sve, od ishrane u detinjstvu do dužine pohađanja škole – eventualno menja aktivnost gena na način koji unapređuje ili ograničava dugovečnost.

Longevity 12

Na drugom kontinentu, postoji još jedno genetičko ostrvo. Jednog sivog dana u Bronksu, 81-godišnja Džin Sisini koračala je napred-nazad sivim tepihom u sobi na trećem spratu na Moris Park aveniji. U hodu se trudila da izrecituje svako drugo slovo alfabeta (“B, D, F, H”), dok je na njenom čelu senzor merio aktivnosti prefrontalnog korteksa, a tepih istovremeno registrovao lokaciju, put i brzinu svakog koraka.

“Dobro ti ide!”, govori joj Roi Holcer, neuropsiholog na Albert Ajnštajn Koledžu za medicinu koji sprovodi studije moždanih funkcija i pokretljivosti kod starijih osoba.

Zvuči kao naučna varijacija na vic o žvakanju žvakaće gume dok istovremeno hodate i smejete se. U nizu najnovijih studija, Holcer i neurolog Džo Vergeze pokazali su da količina razmišljanja onih koji obavljaju neke radnje i funkcije zavisi od prefrontalnog dela mozga – dok hodaju i govore, na primer – i da se ovakvim “walkie-talkie” mogućnostima pojedinca može predvideti rizik od demencije, gubitka pokretljivosti, i padova.

Ovim se eksperimentima nadopunjuju rezultati istraživanja koja na Ajnštajn koledžu sprovodi tim na čelu sa Nirom Barzilaijem, sedokosim izraelskim lekarom mladalačkog lica koji je 1998. započeo studiju o tri njujorška stogodišnjaka. Projekat ‘Ajnštajn’ je od tada porastao i sada uključuje više od 500 stogodišnjaka iz Njujorka i okoline – od kojih su svi iz centralne Evrope i svi Aškenazi Jevreji, istorijski i kulturno izolovana populacija. U ovoj homogenoj grupi, istraživanje je ponovo otkrilo niz gena vezanih za dugovečnost, od kojih se neki takođe javljaju i u Italiji.

Što su više podataka dobijali, to su istraživači više uočavali kako ‘Ajnštajnovi Aškenazi stogodišnjaci’ imaju izuzetno visok nivo HDL, često nazivanim dobrom formom holesterola, a da ga njihova deca imaju na još višim nivoima. Zato su istraživači poslali na analizu DNK od oko stotinu gena, za koje se zna da učestvuju u metabolizmu holesterola. Ono što su otkrili jeste varijanta, posebni genetski podtip gena poznatog kao CETP (protein za transfer holesterolskog estra), koji je bio prisutniji kod stogodišnjaka nego kod drugih.

Istraživanjem verzije CETP gena kod stogodišnjaka potvrdili su ranije istraživanje koje pokazuje da ova varijanta štiti od kardiovaskularnih bolesti, pokazujući da su mnogi ljudi sa genetskim podtipom – ne samo stogodišnjaka nego i drugih aškenaskih Jevreja, pa čak i nejevrejskih žitelja Bronksa – bolji u rešavanju kognitivnih zadataka tipa “hodamo dok pričamo” . Dve velike farmaceutske kompanije sada testiraju lekove koji inhibiraju CETP, kao što to radi genetska varijanta prisutna među stogodišnjacima.

Barzilai i njegove kolege su se takođe fokusirali na mitohondrije stogodišnjaka. Mitohondrije su “ćelijske elektrane” sa sopstvenom DNK, sosptvenim genima, sopstvenim genetskim varijantama – sa svim ključnim metaboličkim ‘odgovornostima’. Barzilai i njegov tim identifikovali su nekoliko mitohondrijalnih proteina koje su nazvali ‘mitohine’, povezane sa ljudima koji su stogodišnjaci i oni koji imaju 90 i više godina. Jedan od ovih molekula, humanin pokazao se kao posebno zanimljiv, barem u eksperimentima na životinjama. Barzilai kaže da davanje jedne doze humanina pacovima dijabetičarima normalizuje nivo šećera i suštinski briše simptome dijabetesa u roku od samo nekoliko sati. Takođe, sprečava arteriosklerozu i Alchajmerovu bolest kod miševa sklonih ovoj bolesti i na neki način ograničava koronarna oštećenja pri srčanom udaru kojeg istraživači namerno izazivaju kod eksperimentalnih životinja.

‘Ajnštajnov’ veliki i ambiciozni program za otkrivanje tajne dugovečnosti deo je talasa promena koji je zahvatio istraživanja iz oblasti ljudske genetike, gde je u poslednjih 20 godina preovladavalo traženje gena nosilaca oboljenja. “Svako je bio u potrazi za genima za dijabetes i gojaznosti i takve stvari”, kaže Barzilai. “Mislim da je jedan od razloga za to što ih ne nalazimo to što imamo i zaštitni set gena.” Mnogi istraživači su sada usredsređeni uglavnom na potragu za onim zaštitnim genima koji, izgleda, kao da nadvladavaju gene povezane sa bolestima ili starenjem.

Jedan od najintrigantnijih gena zove se FOXO3. U još jednom istraživanju izolovane, homogene populacije, istraživači Univerziteta na Havajima pronašli su varijante gena kod dugovečnih japansko – američkih žitelja ostrva Oahu (havajski arhipelag). Ovaj gen je u istoj ‘insulinskoj trasi’ IGF-1 koji se već pojavljivao i u studijama koje su istraživale kvasac i crve, kao i kod populacije sa Laronovim sindromom u južnom Ekvadoru.

Zaštitni geni su takođe meta studije u Naučnom institutu Scripps Translational u La Džoli, Kalifornija, gde je lekar Erik Topol zajedno sa svojim kolegama “pretresao” DNK oko hiljadu ljudi koji zovu velderli*. To su ljudi preko 80 godina starosti koji nemaju hroničnih bolesti kao što su visok krvni pritisak, bolesti koronarnih arterija ili dijabetesa, a nikada nisu koristili lekove za njih. “Mora da postoje izmenjeni geni. Te genske promene mogle bi objasniti zašto su ovi pojedinci zaštićeni od štetnih gena koji utiču na proces starenja,” kaže Topol. “Lov je u toku.”

(*wellderly – kovanica od reči “well” i “older”, koja upućuje na starije ljude dobrog zdravlja i u formi = ‘dobrodržeći stariji”)

Trka za pronalaskom ključa dugovečnosti je naučnike čak dovela na mesto koje je izgleda sve značajnije pri određivanju tempa starenja svakog pojedinca: do materice. Istraživači sa Ajnštajn koledža sada se pitaju: da li se naš model starenja i ‘časovnik’ može podesiti u vrlo ranom preriodu – možda čak i pre našeg rođenja..

Tokom proučavanja ove hipoteze, Fransin Ajnštajn i Džon Grili ispitivali su suptilne hemijske paterne DNK matičnih ćelija iz pupčane vrpce beba rođenih u Bronksu, upoređujujući razlike u odnosu na decu čija je gestacijska dob* mala, normalna ili velika. Oni su otkrili da su paterni DNK obrasca kod male i velike dece znatno drugačiji ako se uporede s onim paternima prisutnim kod beba normalne veličine. Ovi rezultati deo su nove “hit oblasti” biologije nazvane epigenetika, koja proučava kako uticaji sredine tj okoline ‘urezuju’ hemijske promene u DNK i time uvode doživotne promene u aktivnosti gena. Kako Barzilai objašnjava, “Možda postoje uticaji u materici koji deluju na genetske mehanizme – uticaji koji na neki način zadaju brzinu našeg starenja.” Fetus se, drugim rečima, može nazvati “ocem” starih ljudi.

(Gestacijska dob* odnosi se na starost ploda embriona, fetusa ili novorođenčeta. Postoje neke nejasnoće oko definisanja dobi)

Longevity 10

Ako ništa drugo, obilje novih studija ukazuje na to da su istraživači dugovečnosti podigli naučnu diskusiju na novi nivo. U oktobru 2011 Arhon Genomiks X nagradni fond pokrenuo je utakmicu između istraživačkih timova – cilj je što pre sekvencionirati DNK stotinu stogodišnjaka (po čemu je i samo takmičenje nazvano “100 preko 100”).

Ali, sami geni verovatno ne mogu da objasne sve tajne dugovečnosti, a stručnjaci se suočavaju sa upozoravajućim pričama koje se tiču nedavnih rezultata restrikcije kalorija. Eksperimenti na 41 različitom genetskom modelu miševa, na primer, pokazuju da ograničavanja unosa hrane stvara izrazito kontradiktorne rezultate. Oko polovina ovih vrsta miševa živelo je duže, ali isto toliko ih je na restriktivnoj dijeti živelo kraće no što bi živelo pri normalnom režimu ishrane. Dugotrajna studija Nacionalnog instituta za bolesti starenja, kojom je avgusta 2012. okončan eksperiment na primatima, donosi zaključak da majmuni držani na kalorijskim restrikcijama i ograničenjima tokom 25 godina nisu pokazali prednost u dugovečnosti. Pasarino je poentirao vozeći natrag u svoju laboratoriju nakon obilaska stogodišnjaka u Molokiju. “Nije da postoje dobri i loši geni”, rekao je on. “U pitanju su određeni geni i određeno vreme. I, napokon, geni verovatno doprinose samo oko 25 odsto dugovečnosti. U pitanju je takođe i okruženje, sredina i uslovi u kojima živimo, ali se ni time ne objašnjava sve. I, naravno, ne zaboravimo povoljan sticaj okolnosti i sreću – ali i rizike.”

Sreća i “povoljne zvezde” dovode nas, opet, do Salvatorea Karuza iz Molokija, koji sada ima 107 godina a snaga i krepkost ga još uvek ne napuštaju. “Nesrećni” sticaj okolnosti – kada je pre 88 godina slomio nogu  na dva mesta – uzrokovala je po njega srećnu okolnost: bio je proglašen nesposobnim za služenje italijanske armije, dok je čitava njegova jedinica u kojoj je služio bila zbrisana tokom Drugog svetskog rata. “Svi su poslati na ruski front”, rekao je, “i ni jedan od njih nije se vratio.” To je još jedan podsetnik da – pored još nedokučivih genskih molekula i mehanizama koji će nam pomoći da jednog dana osmislimo lekove i “eliksire” za dug i zdrav život – čak ni tada zrno sreće, ipak, neće biti na odmet. Naprotiv.

Stiven S. Hol, National Geographic

(priredili: Tanja Jakobi i Milan Lukić)

Pročitajte i ovo...